药物对五石散过量造成的身体的重金属中毒，肾脏和内脏的损伤完全没有效果。
王坦之知道自己恐怕挨不过去了。在夏口城的客栈里，王坦之向王恺口述了遗嘱，交代了后事。其中一条便是，要王恺无论如何去荆州，将自己最后写给桓豁的信以及司马曜的圣旨送达。
王恺的意思本是即刻赶回京城医治既，但王坦之知道自己撑不到了，喝令王恺遵从。王恺只得含泪答应。
次日清晨，当大晋上下开始庆贺新年之时，王坦之在客栈之中咽下了最后一口气，撒手归西。年仅四十六岁。
王恺大哭不已，却也无可奈何。只得将王坦之的尸体停放在夏口一座庙宇之中，自己遵从父命前往荆州。
王坦之怕是到死也没想到，他会死在去荆州的路上。他算计好了一切，却没有算计到自己会死。
大晋失去桓温之后，大族的压力骤减，导致了内心的变化，心态的失衡。本来外部的压力依旧可以让他们团结，但是家族利益和个人的短视终究葬送了这一切。
王坦之犯下了这一生最大的一个错误。但即便如此，也不能掩盖王坦之在关键时候是大晋的中流砥柱的事实。当初正是他和谢安王彪之联手，阻止了桓温试图篡位的野心。
当年，在司马昱病床前亲手撕毁遗诏，怒斥司马昱：“晋室天下，乃宣帝元帝之天下，又怎由得陛下你独断独行！”的话震耳发聩，力挽狂澜的雄姿犹在。而今，却一念偏激，客死他乡，令人唏嘘。
时代的天幕上，又一颗灿烂的星辰湮灭。